Він відкрив Південну Америку та Центральну Америку і започаткував їх дослідження, включаючи континентальні частини та прилеглі архіпелаги — Великі Антильські (Куба, Гаїті, Ямайка та Пуерто-Ріко), Малі Антильські (від Домініки до Віргінських островів, а також Тринідад) та Багамські острови.
Під час другої експедиції Колумб повністю підкорив острів Еспаньола, заклав місто Санто-Домінго, відкрив Малі Антильські та Віргінські острови, острови Пуерто-Ріко та Ямайку. Він продовжував вважати, що у Західної Індії.
Головним відкриттям Колумба став острів Трінідад. У 1502 році на чотирьох судах Христофор Колумб здійснив четверту подорож. Він досяг берега Центральної Америки, довівши, що між Атлантичним океаном та Південним морем лежить материк.
12 жовтня Колумб досяг острова в Багамському архіпелазі – першої зустрінутої ними землі у Західній півкулі. Острів Колумб назвав Сан-Сальвадор (Св. Спасителя), а його мешканців – індіанцями, вважаючи, що опинився біля берегів Індії. Це свято вважається офіційною датою відкриття Америки.